Câu 44: Trình bày được cơ chế TD, TD, độc tính của thuốc chống nấm toàn thân: amphotericin B, griseofulvin, 3 thuốc thường dùng trong nhóm azol

·Amphotericin B

-TD: kìm nấm, phổ rộng→ được lựa chọn trong TH nhiễm nấm toàn thân nặng đe dọa tính mạng. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Aspergillus, Coccidioided immitis.

-Cơ chế TD

+Gắn vào ergosterol của màng TB nấm→ làm thay đổi tính thấm của màng TB nấm, rối loạn trao đổi ion màng→ kìm hãm sự phát triển của TB nấm

+Sterol của màng TB người& vi khuẩn là cholesterol→ amphotericin B không diệt được vi khuẩn, ít độc với người

-Độc tính

+Độc tính liên quan đến truyền thuốc: sốt cao, rét run, nôn, hạ huyết áp

+Độc tính muộn

üTổn thương ống thận, tăng ure huyết, toan huyết, tăng thải K+, Mg+. Truyền 1l NaCl 0,9‰ để giảm độc tính (tăng đào thải)

üĐộc gan, thị giác, thính giác, thiếu máu do giảm sản xuất erythropoietin

-Chống chỉ định: suy thận, suy gan

·Griseofulvin

-TD

+Kìm nấm

+TD tốt trên tổ chức sừng (da, tóc móng) do tích lũy tốt vào keratin: Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton

-Cơ chế

+Gắn vào protein tubulin, làm gẫy thoi phân bào, ức chế quá trình phân bào (ngừng ở kì giữa)

+Gây tổn thương khiếm khuyết ADN trong TB nấm→ mất khả năng sao chép, nhân đôi

-Độc tính: cao

+Nhức đầu dữ dội 50%

+Viêm dây thần kinh, ức chế TKTW

+Rối loạn thị giác, rối loạn tiêu hóa

+Lupus ban đỏ toàn thân

+Độc với gan, thận, làm da tăng nhạy cảm với ánh sáng

-Chống chỉ định: suy gan, lupus ban đỏ, da nhạy cảm với ánh sáng

·Nhóm azol 

-Cơ chế TD

+Kìm nấm, phổ rộng

+Ức chế enzym cyt P450→ giảm tổng hợp ergosterol của màng TB nấm→ kìm hãm sự phát triển của nấm

-Ketoconazol

+Độc tính: 

üĐộc với gan, ức chế chuyển hóa vitamin D (lưu ý ở trẻ em)

üRối loạn tập trung: ngủ gà, ngủ gật

üNhóm imidazol ức chế cả cytocrom P450 của người→ độc tính cao hơn nhóm triazol:

oCản trở sinh tổng hợp hormon sinh dục, thượng thận→ chứng vú to, giảm tình dục (đàn ông), loạn kinh nguyệt, vô sinh (phụ nữ)

oLàm tăng độc tính của thuốc chuyển hóa qua cytocrom P450

+Áp dụng θ

üCandida âm đạo, thực quản, Histoplasmosis, blastomycosis

üChống chỉ định: phụ nữ có thai, cho con bú

-Intraconazol

+Độc tính: ít hơn ketoconazol

üRối loạn tiêu hóa

üViêm gan

üĐôi khi gây rụng tóc

+Áp dụng θ

üCandida âm đạo, miệng, nấm da, lang ben, nấm móng

-Fluconazol

+Độc tính: ít (tăng enzym gan, tăng BC ưa acid, tăng kali máu)

+Chỉ định: như intraconazol+ Cryptococcus (nấm màng não, phổi, da), nhiễm nấm trong AIDS.

+Chống chỉ định: phụ nữ có thai, cho con bú

{2 thuốc đầu uống trong/ngay sau khi ăn→ tăng sinh khả dụng, thuốc 3 hấp thu hoàn toàn qua đường uống không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, pH dạ dày}

Câu 45: Giải thích các nguyên tắc khi sử dụng thuốc chống lao

·Để giảm tỷ lệ kháng thuốc và rút ngắn thời gian θ, các thuốc chống lao luôn dùng cùng 1 lúc ít nhất 3 loại thuốc trong 24 giờ và có thể phối hợp 4-5 thuốc trong giai đoạn tấn công 2-3 tháng đầu, sau đó chuyển sang θ duy trì

·Cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp

·Phối hợp thuốc theo tính năng TD nhằm nâng cao hiệu quả θ và giảm TD phụ. Thường phối hợp thuốc vừa diệt khuẩn trong và ngoài TB cùng với thuốc diệt khuẩn thể đang phát triển và thể ủ bệnh.

·θ liên tục, không ngắt quãng, ít nhất 6 tháng và có thể kéo dài 9-12 tháng

·Đánh giá hiệu quả θ định kỳ

·Thường xuyên theo dõi TD phụ của thuốc

·Trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS)

·Dự phòng bằng INH trong 6 tháng cho những người tiếp xúc với bệnh nhân có khả năng bị lao, nhưng chưa có dấu hiệu nhiễm khuẩn và người có test tuberculin rộng trên 10 mm và người trước kia bị lao nhưng hiện nay ở thể không hoạt động và hiện đang dùng thuốc ức chế miễn dịch

·Trong TH trực khuẩn lao kháng các thuốc chống lao chính hoặc có TD phụ mà bệnh nhân không thể chấp nhận được thì lựa chọn các thuốc chống lao khác

Câu 46: Trình bày 5 thuốc chống lao thường dùng về các mặt TD, cơ chế TD và TD phụ

·Isoniazid(INH)

-TD

+Diệt khuẩn ở cả hang lao và trong ĐTB

+Là thuốc đặc trị lao

-Cơ chế TD

+Ức chế tổng hợp acid mycolic do ức chế enzym desaturase

+Tạo phức với 1 số nguyên tố vi lượng (Cu2+) và ức chế cạnh tranh với vitamin PP, B6 làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn

-TD phụ

+Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, táo bón, khô miệng,

+Chóng mặt, thiếu máu

+Viêm dây TK (đặc biệt TK thị giác), do có gốc –NH2 tương tác với –CHO của B6

+Co giật (do ức chế tổng hợp GABA)

+Vàng da, viêm gan, hoại tử TB gan (do chất chuyển hóa của isonazid độc đối với gan)

·Rifampicin

-TD

+Diệt khuẩn cả trong và ngoài TB. Trong môi trường acid, TD của thuốc mạnh gấp 5 lần.

+Ngoài diệt lao, phong, còn diệt được các vi khuẩn Gram-: Ecoli, trực khuẩn mủ xanh, H.influenza...

-Cơ chế TD

+Gắn vào chuỗi β của ARN-polymerase phụ thuộc ADN của vi khuẩn→ức chế tổng hợp ARN

-TD phụ (ít)

+Rối loạn tiêu hóa, sốt, phát ban

+Độc với máu, thận, yếu cơ, mềm cơ, vàng da, viêm gan

·Pyrazinamid

-TD

+Kìm khuẩn lao, TD mạnh trong môi trường acid.

+Diệt trực khuẩn lao trong ĐTB có pH acid và TB đơn nhân, đặc biệt khi vi khuẩn đang nhân lên

-Cơ chế TD

+Chưa rõ

-TD phụ

+Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, chán ăn, buồn nôn nôn, sốt, nhức đầu

+Tổn thương TB gan, vàng da

+Tăng acid uric máu→ đau khớp (cạnh tranh thải trừ với acid uric ở ống thận)

·Ethambutol

-TD

+Kìm trực khuẩn lao, mạnh nhất khi đang kỳ nhân lên 

-Cơ chế TD

+Ức chế sự nhập acid mycolic vào thành TB→ rối  loạn sự tạo thành màng TK lao

+Gây rối loạn tổng hợp acid nucleic do ức chế cạnh tranh với các polyamin và tạo phức với Zn2+, Cu2+

-TD phụ

+Rối loạn tiêu hóa, sốt, phát ban, đau đầu, đau khớp

+Viêm dây TK nặng nhất là viêm dây TK thị giác gây rối loạn nhận biết màu sắc

·Streptomycin

-TD

+Diệt trực khuẩn lao mạnh, đặc biệt là vi khuẩn trong hang lao, 1 số vi khuẩn Gram+ và Gram-

-Cơ chế TD

+Gắn vào tiểu phần 30S của ribosom, làm vi khuẩn đọc sai mã mARN→ ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn→ Diệt khuẩn

-TD phụ

+Độc tính kép trên tai và thận. Dây TK số VIII dễ bị tổn thương, nhất là khi θ kéo dài và có suy thận. Độc tính ở đoạn tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh viễn kể cả ngừng thuốc.

+Nhược cơ, có thể gây ngừng hô hấp do liệt cơ hô hấp khi gây mê