1 BARBITURAT

Acid bacbituric được tạo thành từ acid malonic và ure

Acid barbituric là acid mạnh ,dễ bị phân ly nên dễ bị khuyếch  tán qua màng sinh học , chưa vào tk tư và chưa có td dược lý .

Muốn có td ức chế tk tư ,cần thay H ở C5 bằng các gốc R1 và R2 để được barbiturat.thay H ở N1 và N3 bằng gốc metyl hoặc thay O ở C2 bằng S để được thiobarbiturat .các barbiturat là các acid yếu , ít phân ly và có td ức chế tk tw

*lien quan giữa cấu trúc và td

Khi thay đổi cấu trúc sẽ ảnh hưởng dến dược động học của thuốc do cường độ thuốc  thay đổi :

-          td gây ngủ sẽ rất yếu khi chỉ thay thế một H ở C5

-          nếu thay 2 H ở C5 bằng các chuỗi R1 hoặc R2 td gay ngủ sẽ tăng .td sẽ mạnh hơn khi R1 và R2 là chuỗi nhánh hoặc gốc caarbua hydro vòng hoặc chưa no

-          khi thay một H ở C5 bằng một gốc phenyl(-C6H5), sẽ được phenobarbital có td  chống co giật đặc hiệu

-          thay O ở C2 bằng S được thiobarbiturat(thiopental) có td gây mê nahnh ngắn

-          khi thay H ở N1 hoặc N3 bằng gốc metyl ta có barbiturat tan mạnh trong lipit ,ức chế tk tw mạnh và ngắn

*tác dụng dược lý

- trên tk tw

    +ức chế tk tw .tùy liều dùng mà td an thần gây ngủ hoặc gây mê

     +barbiturat tạo ra giấc ngủ gần giống giấc ngủ sinh lý .thuốc làm cho giấc ngủ đến nhanh ,giảm lượng toàn thể của giấc ngủ nghịch thường ,giảm tỷ lệ của giấc ngủ nghịch thường so với giấc ngủ sinh lý

     + liều gây mê barbiturat ức chế tủy sống ,làm giảm phản xạ da sinap và đơn sinap.liều cao làm giảm áp lực dịch não tủy .

      +phenolbarbitat có td chống co giật và chống động kinh.

       CƠ CHẾ : thuốc bắt chước td của GABA và giảm sd oxy tại não

-          trên hô hấp

         +ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não ,làm giảm biên độ và tần số nhịp thở. Liề cao thuốc hủy hoại trung tâm hô hấp ,làm  giảm đáp ứng với CO2 ,có thể gây nhịp thở Cheyne –Stockes .

          + Ho ,hắt hơi và co thắt thanh quản có thể gặp khi dùng barbiturat trong gây mê

-          trên tuần hoàn :liều gây mê làm giảm lưu lượng tim và huyết áp .liều độc gây ức chế tim

*dược động học

- hấp thu nhanh hoàn toàn qua ống tiêu háo ( trừ thiobarbiturat và hẽo barbiturat ).thuốc hấp thu tốt khi đặt vào trực tràng .

- các barbiturat gắn vào pr huyết tương theo tỷ lệ khác nhau (phenolbarbiturat 20% ,secobarbiturat 45%).Barbiturat gây mê dễ gắn vào mô mỡ .thay đổi pH máu sẽ ảnh hưởng đến td của thuốc (pH máu tăng làm giảm td dược lý của thuốc và ngược lại ).

- thuốc chuyển hóa qua gan tạo chất chuyển hóa mất td . thải trừ chủ yếu qua thận ,một phần qua nước bọt rau thai và sữa .

* phân loại cấc dẫn xuất

-loại td bền (8-12h):

  +barbiturat:dùng chữa mất ngủ và khó ngủ

+phenobarbital: chữa động kinh (trừ động kinh cơn nhỏ),chống co giật (sốt cao),và vàng da sơ sinh.dùng đường uống  ,tiêm tĩnh mạch (td sau  5p),tiêm bắp hay tiêm dưới da (ít dùng do kích ứng mô)

 +aprobarbital

  +butobarbital:điều trị mất ngủ do các nguyên nhân

-loại td trung bình(4-8h):

   +amobarbital:điều trị mất ngủ

    +bentobarbital:gây ngủ ,an thần

    +cyclobarbital:gây ngủ

-loại td ngắn (1-3h):

    +secobarbital

    +hexobarbital

-loại td rất ngắn(1/2-1h):

 +thiopental:là barbiturat có td gây mê,có td giảm đau.mê xảy ra khoảng 30-40s(nếudùng một liều gây mê  thì sẽ tỉnh sau 30 phút ,nếu tiem nhiều lần ,thời nhiều lần thời gian mê sẽ kéo dài do thuốc tich lũy ).

    Dùng khởi mê hoặc gây mê thời gian ngắn

*độc tính (phenobarbiral)

-độc tính cấp

 Xảy ra khi dùng liều gấp 5-10 lần liều ngủ.nguyên nhân thường do người dùng cố tình dùng liều cao để tự tử ,tử vong xảy ra khi nồng độ thuốc trong máu >80mcg/ml

 +triệu trứng :*buồn ngủ ,mất dần phản xạ.nếu ngộ độc  nặng có thể mất hết phản xạ ,kể cả phản xạ giác mạc*đồng tử giãn*giãn mạch da ,thân nhiệt hạ rõ*rối loạn hô hấp biểu hiện nhịp thở chậm,nông ,giảm lưu lượng hô hấp ,giảm huyết áp*cuối cùng người bệnh hôn mê và chết do liệt hô hấp,trụy tim mạch ,phù não,suy thận cấp

  +điều trị:*hồi sức :thở oxy ,hút đờm rãi ,hô hấp nhân tạo hoặc đặt nội khí quản .nếu trụy mạch phải chống sốc truyền dịch *rửa dạ dày bằng ddKMnO4 0,1% ngay cả khi đã ngộ độc lâu,lấy dịch rửa lần đầu làm xét nghiệm.*than hoạt dùng nhiều liều đưa vào dạ dày qua ống thông đường mũi để làm tăng đào thải thuốc và rút ngắn thời gian hôn mê *tăng đào thải: Truyền tĩnh mạch dd manitol 100g/l.truyền tm dd natri bicarbonat 0,14% 0,5 – 1lit.*rút trực tiếp thuốc ra khỏi máu bằng chạy thận nhân tạo ,song không phải tuyến nào cũng làm được * chống bội nhiễm ,chú ý tới công tác hộ lý và cham sóc đặc biệt ở người bệnh hôn mê.

- ngộ độc mạn tính:dùng barbiturat lâu dài có thể gây quen thuốc hoạc nghiện thuốc.nếu nghiện khi cai có biểu hiện:co giật giống mê sảng

*tương tác thuốc

- barbiturat gây cảm ứng mạnh microsom gan , do đó làm giảm td của những thuốc chuyển hóa qua microsom gan khi dùng phối hơp như estrogen,griseofulvin ,cortison,corticoid ,dẫn xuất cumarin,aminazin,diazepam…

- có một số thuốc làm thay đổi td của barbiturat như etylic ,reserpin,aminazin,haloperidol,thuốc chống đái đường ,thuốc ức chế microsom gan (cimetidin,cloramphenicol….)sẽ làm tăng giấc ngủ barbiturat

2.MORPHIN

TÁC DỤNG :

*trên tk tw

Trên liều điều trị morphin có td:

-giảm đau:

+thuốc có td giảm đau do làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau và giảm đáp ứng phản xạ với đau

+Làm giảm đau ở các phủ tạng (thuốc cvps ko co td này)

+td giảm đau là chọn lọc vì khi dùng thuốc ,những trung tâm ở vỏ não vẫn hd bt mà cảm giác đau của bệnh nhân đã mất .# với thuốc ngủ khi all cả các trung tâm ở vỏ não bị ức chế (người bệnh ngủ )mới hết cg đau

+td giảm đau tăng khi dùng cùng thuốc an thần.M làm tăng td của thuốc tê

-gây ngủ :

+liều điều trị M làm giảm hd tinh thần và gây ngủ

+liều cao có thể gây mê và mất tri giác

+liều thấp (1-3mg)có thể gây hưng phấn ,làm mất ngủ ,nôn ,phản xạ tủy tăng…

-gây sảng khoái :với liều điều trị M làm thay đổi tư thế ,tăng trí tưởng tượng (mất cg buồn ràu sợ hại ,nhìn màu sắc thấy đẹp ,nghe tiếng động thấy dễ chịu ),nguwoif bệnh luôn ở trạng thái lạc quan .M làm mất cg đói

-trên hô hấp :

+liều điều trị thuốc ức chế trung tâm hô hấp ở hành não ,làm giảm tàn số và biên độ hô hấp (do làm giảm đáp ứng của trung tâm hh với CO2)

+liều cao làm hủy hoại trung tâm hh

+ở trẻ mới đẻ và trẻ bú trung tâm hh  rất nhạy cảm với M và dẫn xuất của M .Mqua được rau thai nên cấm dùng M và các opiat cho phụ nữ có thai và trẻ em

+M ức chế trung tâm ho nhưng ko mạnh bằng các thuốc khác ( codein,pholcodin,…)thuốc phong tỏa beta làm tăng td co phế quản của M

-các td khác :

+gay nôn do kích thích trực tiếp receptor hóa học ở sàn não thất 4

+gây giảm thân nhiệt do làm mất thăng bằng cơ chế điều nhiệt

+tăng thải ADH làm giảm lượng nước tiểu .ức chế gphong ACTH,TSH,FSH,LH…

+kích thích trung tam day 3 làm co đồng tử

*tác dụng ngoại biên

-trên tuàn hoàn :

+liều cao làm hạ huyết áp do ức chế trung tâm vận mạch

+liều điều trị ít ảnh hưởng nên vẫn dùng để giảm đau khi nhồi máu cơ tim ở người suy tim

-trên cơ trơn:

+làm giảm nhu động ruột ,làm giảm tiết dịch tiêu hóa ,làm co cơ vòng(môn vị,hậu môn,cơ tahwst hồi manh tràng ,cơ tahwts oddi)làm tăng hấp thu nước qua thành ruột gây táo bón

+làm co cơ vòng bàng quang gây bí đái ,làm xh cơn hen ở người hen do làm co cơ trơn khí quản

-bài tiết :làm giảm tiết dich,giảm tiết niệu và tăng tiết mồ hôi

-trên chuyển hóa :làm giảm oxy hóa ,giảm dự trữ kiềm ,gây tích lũy acid trong máu .người nghiện mặt phù ,móng tay và chân thâm tím

CHỈ ĐỊNH :

-giảm đau :dùng trong những cươn đau dữ dội ,cấp tính hoặc đau ko đáp ứng với các thuốc giảm đau khác như đau sau chấn thương ,đau sau phẫu thuật ,đau ở thời kì cuối của bệnh ung thư …

-phù phổi cấp thể nhẹ và vừa

-phối hợp khi gây mê và tiền mê

-chống đi lỏng (thường dùng các chế phẩm của thuốc phiện)

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

-trẻ em dưới 5t

-suy hô hấp

-triệu trứng đau bụng cấp ko ro nguyên nhân

-suy gan nặng,bệnh thận

-chấn thương não hoặc tăng áp lực nội sọ

-hen phế quản

-phù phổi cấp thể nặng

-ngộ độc rượu ,barbiturat,Co và  những chất ức chế hô hấp khác

LIỀU LƯỢNG:

-người lớn tiêm bắp hoặc tiêm dưới da 10mg/ngày hoặc uống ngày 2 lần mỗi lần 10mg.liều tối đa20mg/lần và 50mg /ngày

-trẻ em >5t tiêm dưới da 1/5-1 ống /ngày

ống 1ml=10mg

viên nén hay bọc10mg

ĐỘC TÍNH:

*độc tính cấp :

-triệu chứng :thường xảy ra với liều 50 mg .xuất hiện nhanh với biểu hiện :nặng đầu ,chóng mặt ,miệng khô,mạch nhanh và mạnh,nôn .sau ngủ ngày càng sâu ,đồng tử co nhỏ như đầu đanh ghim ,ko phản ứng với ánh sáng ,thở chậm (2-4 nhịp /p)nhịp thở cheyne –stokes.cuối cùng ngạt thở ,mồ hôi nhễ nhại ,mặt tím tái ,đồng tử giãn và chết trong trạng thái trụy tim mạch.nếu hôn mê dài có thể chết vì bệnh viêm phổi

 +liều gây chết là 0,1 -0,15g(tùy vào mỗi cá thể ,với người nghiện thì liều độc sẽ cao hơn)

-điiều trị

+hồi sức hô hấp(thở oxy ,thở máy ..)

+rửa dạ dày 15p một lần cho đến khi nước rửa hết phản ứng với alcaloid (kể cả ngộ độc lâu).nếu ngộ độc lâu phải tẩy bằng natri sulfat thụt đại tràng ,uống tanin hoặc than hoạt ,sữa

+giải độc đặc hiệu bằng Naloxon tiêm tĩnh mạch 0.4mg,cứ 2-3 phút một lần nếu cần ,tổng liều 10mg.td giải độc xuất hiện sau vài phút

*độc tính mạn

Xảy ra do nhầm lẫn của thầy thuốc hoặc do bệnh nhân ,dẫn đến nghiện

-triệu trứng ;xảy ra khi dùng liên tục vài tuần (hay vài ngày)

+người nghiện có loạn về tâm lý :nói dối ,lười biếng ,ít chú ý vệ sinh  thân thể .thực thể :táo bón ,co đồng tử ,thiếu máu .chán ăn nên sút cân, mất ngủ ,già trước tuổi ,run.chống nhiễm khuẩn kém .dễ chết vì bệnh truyền nhiễm

+người nghiện luôn ‘ đói morphin’ biểu hiện bằng tăng liều rõ .khi ngừng dùng thuốc ,xuất hiện các triệu chứng gọi là ‘hội chứng cai’,cụ thể :

       Sau 8-12h:ngáp ,chảy  nước mắt ,nước mũi ,mồ hôi

       Sau 12-14h:vật vã ,bồn chồn ko ngủ được ,đồng tử giãn …

       Sau48-72h: buồn nôn ,nôn,tiêu chảy ,tim đập nhanh,tăng huyết áp ,người lúc ớn lạnh lúc nóng bừng ,đau bụng ,đau cơ lưng và chi,đau nhức trong xương cảm giác như dòi bò,co thắt các cơ ….những triệu chứng trên nặng nhất trong 2 tuần và mất dần sau 2-5 tuần

-cai nghiện :

+người nghiện phải được cách ly (tránh mt có thể dùng trở lại thuốc ),kết hợp lao động chân tay (cai khan)

+kết hợp tâm lý liệu pháp với dùng thuốc ;dùng thuốc loại morphin:hay dùng methadon lúc đầu uống 10mg ,cách 2h một lần cho đến khi ko còn dấu hiệu cai thuốc nữa .sau đó giảm dần liều và ngừng hẳn sau 2-3 tuần

      Không dùng thuốc loại morphin:điều trị triệu trứng và dùng clonidin(vì khi cai thuốc các nerou adrenergic thoát ức chế gây cường giao cảm ,clonidin sẽ kích thích receptor apha2 làm giải phóng noradrenalin ở khe sinap),liều clonidin0,1 mg/lần ngày 2 lần trong 3-4 tuần .ngoài ra có thể dùng thuốc đối kháng với morphin là naloxon

3.METHADON

-thuốc td tổng hợp tương tự morphin,nhưng xh nhanh hơn và kéo dài hơn ít gây táo bón .giảm đau mạnh hơn pethidin,dễ gây buồn nôn và nôn (hay dùng cung atropin)

-hấp thu qua niêm mạc tiêu hóa ,gắn 90% với pr huyết tương .thuốc có thể tích lũy nếu dùng liên tiếp .chuyển hóa qua gan thải qua nước tiểu và mật ,t/2 khoảng 15-40h

-td ko mong muốn và độc tính giống morphin

-áp dụng :dùng giảm đau và cai nghiện heroin

 +giảm đau :người lớn uống 2,5 mg/lần ngày 2-3 lần hoặc nạp 1 viên đạn hoặc tiêm bắp ngày 1 ống (tùy mức độ đau và phnar ứng của người bệnh)

+cai nghiện heroin:lúc đầu uống 10mg ,cách 2h một lần cho đến khi ko còn dấu hiệu cia thuốc nữa.sau đó giảm liều dần và ngừng hẳn sau 2-3 tuần

Viên nén :2,5mg.10mg

Viên đạn 5mg

ống tiêm 5mg,10mg

4 THUỐC AN THẦN :dẫn xuất benzodiazepin

*tác dụng dược lý

-trên tk tw

+an thần ,giải lo âu

+làm dễ ngủ .khác barbiturat là ko có td gây mê khi dùng liều cao

+chống co giật (diazepam,clonazepam,nitrazepam,loaepam)

+làm giãn cơ

+liều cao ức chế trung tâm hô hấp và vận mạch

-td ngoại biên

+giãn mạch vành khi tiêm tm

+liều cao phong tỏa tk cơ

*cơ chế td

-BZD gắn trên các receptor đặc hiệu trên tk tw bt khi ko có BZD ,các receptor của BZD bị một loại pr nội sinh chiếm giữ làm cho GABA (chất trung gian hoa học co std ức chế trên tk tw )ko gắn được vào receptor của hệ GABA –ergic ,làm cho kênh cl- của nổn khép lại .khi coa mặt BZD ,do có ái lực mạnh hơn pr nội sinh BZD đẩy pr nội sinh và chiếm lại receptor ,do đó GABA gắn vào được rreceptor của nó và làm mở kênh cl- ,cl- đi từ ngoài vào trong tb gây hiện tượng ưu cực hoa màng ,làm tăng td ức chế tk tw

-các receptor của BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với receptor của GABA

BZD làm tăng ái lực của receptor GABA với GABA và làm tăng lương GABA trong não .ở nồng độ cao thuốc làm ức chế phóng điện với tần xuất cao của các tb tk tw thông qua viecj ức chế hd của kênh Na+

*td ko mong muốn

-khi dùng liều cao có thể gặp :uể oải ,động tác ko chính xác ,lú lẫn ,miệng khô đắng ,giảm trí nhớ

-độc tính trên tk tăng theo tuổi

-về tâm thần đôi khi có td ngược lại :bồn chồn ,lo lắng ,nhịp tim nhanh ,mồ hôi,sảng khoái ,ảo giác ,hoang tưởng ,muốn tự tử

-gây quen thuốc

Hiện nay BZD vẫn là một thuốc an thần tương đối an toàn và đang có xu hướng thay thế dần loại thuốc ngủ barbiturat

*áp dụng

-an thần:liều trung bình 24h :

  Clordiazepoxid(librium) :0,01-0,02g

   Diazepam(valium):0,005-0,01g

   Oxaepam(seresta):0,025-0,15g

    Alprazolam(xanax):0,75-2mg

-chống co giật :

Diazepam:0,01-0.02g

Loaepam(temesta):0,001-0,003g

Clorazepam(tranxene):0,01-0,02g

-gây ngủ ,tiền mê

Ntrazepam (mogadon):o,oo5-o,o1g điều tri mất ngủ cuối giấc

 Flunitrazepam(rohypnol):0,001-0,002g điều tri thao thức về đêm

Triazolam(halcion)0,125-0,25g điều trị mất ngủ đầu giấc

-giãn cơ ,giảm đau do có thắt ,thấp khớp

 Diazepam:0,01-0,02g

Tetrazepam(myolastan):0,05-0,15g

*nguyên tắc chung khi dùng:

+liều lượng tùy thuộc từng người

+chia liều trong ngày cho phù hợp

+dùng trong từ 1-3 tuần tránh quen thuốc

+tránh dùng cùng thuốc ức chế tk tw ,rượu ,thuốc ngủ kháng histamin